מקיין רצה לרוץ לקונגרס בגלל שהיה מעורב בעניינים בוערים והיה מוכן לאתגרים חדשים. בשהותו בפניקס, הוא עבד עבור החברה של אבא של אשתו, ג'ים הנסלי, מפיץ של חברת המשקאות הגדולה בארה"ב. כסגן מנהל יחסי ציבור בחברה, הוא קיבל תמיכה פוליטית בקרב קהילת העסקים המקומית והתחכך עם אנשים רבי עוצמה. ב- 1982 מקיין רץ כרפובליקני עבור מושב פתוח במחוז אריזונה. מקיין הואשם בהיותו פוליטיקאי בעל אינטרסים במקום שלא שייך אליו. מקיין הגיב להאשמות הללו במה שתואר כ"תגובה ההרסנית ביותר לפוליטיקאי בנושאים פוליטיים שאי פעם נשמעה..."
"תקשיב חביבי...ביליתי 22 שנים בצי. אבי היה בצי. סבי שירת בצי. אנחנו, בשירותינו הצבאי נוטים לנוע הרבה ממקום למקום. אנחנו חייבים לגור בכל חלקי המדינה, כל מיני אזורים בעולם. הלוואי והייתה לי את המותרות כמוך, לגור ולגדול כל חיי במקום נפלא שכזה כמו המחוז הראשון באריזונה, אבל הייתי עסוק בדברים אחרים. למעשה, כאשר אני חושב על זה עכשיו, המקום בו גרתי הכי הרבה זמן הוא הנוי..."
בעזרת פוליטיקאים מקומיים, קשרים בוושינגטון בנוסף לכסף שאשתו נתנה לו למימון מסע הבחירות שלו מקיין זכה במקומו במושב הרפובליקני במחוז.
ב- 1983, מקיין נבחר להוביל את קבוצת הנבחרים הרפובליקנים. ונבחר לנהל את ענייני הפנים.
קוו המדיני של מקיין בתקופה ההיא היה בקו אחד עם הקו המדיני של הנשיא באותה תקופה, רונאלד רייגן. ותמך במדיניותו הכלכלית. מקיין תמך במדיניות החוץ של הממשל האמריקאי, כולל הקו הנוקשה שהפגין כלפי ברית המועצות והעימות עם מדינות מרכז אמריקה. מקיין התנגד להצבת חיילים אמריקאים בלבנון וביקר את הנשיא על כך שהוציא אותם מאוחר מדי.